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图片/视觉中国 在微观世界的隐秘角落发现的一种典型细菌，其直径仅约1微米，相当于人类头发丝厚度的1%。然而，这些看似渺小的生命体却有着惊人的适应能力和生存智慧。它们无处不在，甚至在人体内也是它们繁衍生息的地方。纵观人类文明史，包括细菌在内的微生物群落一直与我们保持着无声的对话。除了发酵和流行之外，它们还暗中影响着人类的健康。早在1700多年前，我国东晋名医葛洪在《急方》中就记载了用粪便治疗食物中毒、严重腹泻等。这是人类利用肠道内的共生微生物来治疗疾病的简单做法。 2023年，全球首个基于移植原理的口腔粪便微生物药物VOWST（SER-109）粪便细菌，被批准销售用于治疗复发性艰难梭菌感染。从传统医学的实证探索到现代精准医学的机械进步，这种相隔数千年的时空联系，标志着人类对生命奥秘的理解不断上升。看不见的朋友，从“看不见”到“看得见”已经是公元前36年了。 C.，罗马政治家马库斯·瓦罗在他的《论农业》一书中提出了一个类似于“细菌”的概念。环境中存在着肉眼看不见的小生物。它们通过口鼻悄无声息地进入人体并引起严重的疾病。这种观点在当时看来令人震惊，因为大多数人认为疾病是由超自然力量或瘴气引起的。直到17世纪，人们才通过严格的实验观察证实了微生物的存在。 1665年，英国科学家罗伯特·胡克首先用显微镜发现了真核细胞的结构，然后在《显微照相术》中首次使用了“细胞”一词。与胡克同时代的荷兰人安东尼·列文虎克第一个观察到水滴中的细菌、原生动物等微生物，彻底颠覆了人们对生命世界的传统认识。不仅如此，还首次在人类口腔废物中发现了大量共生微生物。尽管人类在几千年前就掌握了酿酒和醋的艺术，但古人并不了解发酵的原理。法国科学巨擘莱诺直到19世纪中叶李巴斯德才提出发酵的本质是微生物的代谢活动。 1857年他发表了经典文章《乳酸发酵的记录》，文中他通过一系列实验论证了各种乳酸发酵的代谢活动。微生物决定了发酵产物的特性。酵母产生酒精，乳酸菌产生乳酸，细菌分解有机物产生有气味的物质。美国古生物学家、解剖学家约瑟夫·雷迪在解剖动物肠道时，第一个系统记录了动物的微生物群落，为未来人类提出“微生物组”的概念铺平了道路。半个世纪后的1907年，俄罗斯免疫学家和微生物学家Ira Metchnikov根据保加利亚农民的长寿现象，发现酸奶中的乳酸菌可以抑制肠道腐败菌的生长。在那里他提出并开创了“衰老是由自毒性引起的”理论。他是益生菌研究的先驱。 1917年，德国医学微生物学家Alfred Nissl在治疗帕蒂时，从士兵的健康粪便中分离出了一种名为Nissl 1917的益生菌菌株。欧洲战场上出现红色皮疹的患者。在抗生素出现之前的时代，抗生素成为治疗肠道感染的天然武器。这些革命性的发现本应刺激微生物组研究的快速进展，但由于 19 世纪末和 20 世纪初盛行的流感、霍乱和肺结核等传染病，进展速度放慢了。当医生和科学家们忙着用抗生素来对抗引起疾病的“坏细菌”时，谁会关注我们肠道里看不见的“好细菌”呢？重塑认知边界，揭示人体“第二基因组”。 1953年DNA双螺旋结构的发现引起了生命科学所有领域的范式转变。 DNA测序技术的兴起，为分子水平上的微生物分类学提供了精确的量尺，开启了基于遗传信息的微生物系统发育研究的新时代。在1月底960年代，美国微生物学家Karl Uss构建了第一棵三区域生命树，包括细菌、古细菌和真核生物。他们的研究不仅确立了古细菌作为独立生活区的地位，还为微生物学制定了标准。我们开发了一系列方法，提供可量化的分类工具，帮助科学家准确识别不同生态环境中的未知微生物。大约20年后，DNA测序技术的进步促进了微生物研究从“物种鉴定”到“群落分析”的飞跃。美国科学家诺曼·佩斯首创了直接从环境样本（土壤、水、人体肠道等）中提取总DNA（或宏基因组）并分析微生物群落结构组成的想法。利用这种方法，首次揭示了自然界中存在许多“不可培养的微生物”。 1985年，PACE团队使用了这个技术对美国黄石公园温泉中的微生物群落进行分析，首次证实极端环境下的微生物多样性比预期丰富得多。这些基础性的研究进展直接导致了随后的重大国际科学项目，例如人类微生物组计划和陆地微生物组计划。从单个微生物的“识别”到整个微生物组的“结构解密”，这两位先驱的工作彻底重塑了人类对生命微观世界认识的界限。随着基因组时代的到来，科学家发现人体内共生微生物的基因总数比人类基因组大数百倍，但它们的功能和作用却长期被忽视。为了填补这一知识空白，美国国立卫生研究院于 2017 年启动了人类微生物组项目2007年揭示“第二基因组”对人类生理和病理的深刻影响。该计划整合微生物学、宏基因组学、代谢组学、转录组学、生物信息学和临床医学等各个领域的技术和理论，推动研究从“描述性”转向“关联性”。这首次揭示了健康人体微生物组的复杂性，进一步颠覆了微生物只是病原体的传统观念，揭示了微生物组失衡与疾病进展之间的直接相关性，进一步推进了基于微生物组的研究。精准医学策略为益生菌疗法和粪便移植技术等奠定了科学基础。例如，在这个节目中，发现阴道乳酸菌减少，感染相关细菌增加。我们还发现微生物组成的这些变化与维生素 D 缺乏有关。兼任炎症性肠病患者肠道内厌氧菌增多，专性厌氧菌减少，这些变化与微生物代谢活动和宿主免疫反应有关。人类与细菌的共生共同维持免疫屏障。本世纪初，在研究共生微生物对人体新陈代谢的影响的同时，科学家们也开始关注它们与宿主免疫系统的相互作用。 20世纪中叶，现代人类微生物组研究产生了厌氧微生物培养技术和无菌动物模型技术两大技术进步，为后续机理阐明奠定了坚实的基础。在此基础上，美国生物学家杰弗里·戈登实验室主动深度融合微生物组高通量测序、厌氧微生物培养和游离动物模型病菌三项关键技术，开创了微生物组高通量测序、厌氧微生物培养和游离动物模型三项关键技术，开创了微生物组高通量测序、厌氧微生物培养和游离动物模型三大关键技术。微生物组研究。戈登实验室的一系列研究揭示了肠道共生微生物与人类新陈代谢之间的深刻关系。例如，在肥胖研究中，高通量测序揭示了肥胖者肠道微生物群的特征变化。将肥胖患者的粪便菌群移植到无菌小鼠体内也促进了小鼠的脂肪积累，这表明肠道微生物可以直接调节宿主的能量吸收。为了应对儿童营养不良，戈登的实验室将营养不良儿童的粪便移植到无菌小鼠体内。这些小鼠还经历了体重增加减少、骨骼发育不良以及各种代谢和免疫异常。这些革命性的发现建立了完整的“细菌-代谢-疾病”链条，为后续制定更有效的营养干预策略提供理论支持。 2009年，美国免疫学家丹·利特曼的实验室发现，一种一种称为分段霉菌的革兰氏阳性肠道细菌可以诱导产生一组特殊的 T 辅助细胞或 Th17 细胞，这些细胞具有增强炎症反应的能力。不久之后，日本科学家本田肯尼亚的实验室也报告称，肠道共生细菌梭状芽胞杆菌可以诱导Treg细胞的产生，Treg细胞是一组具有免疫抑制功能的特殊调节性T细胞。图片/Pixabay 这两个实验室的开创性研究表明，不同物种的共生微生物对人体肠粘膜的免疫系统具有正向和负向调节作用，从而维持肠粘膜免疫反应的阴阳平衡。那么肠道中的共生微生物如何调节我们的免疫系统呢？美国微生物学家和免疫学家 Dennis Kasper 在 70 年代研究细菌感染时就观察到共生微生物可能参与其中d.传染过程。在人类肠道定殖的数百种共生微生物中，耐青霉素脆弱拟杆菌是感染部位最常见的分离微生物。他们的实验室首次报告这种共生菌表面的八种荚膜多糖可以赋予其独特的免疫原性，从而影响人类健康。经过近30年的研究，卡斯珀研究所终于在2011年证明脆弱拟杆菌的荚膜多糖A是介导其免疫调节功能的关键分子。这一发现为理解共生微生物如何通过特定的活性分子调节机体免疫提供了重要的实验证据，为共生微生物与机体免疫因果关系的分子机制研究开启了新的篇章。新技术正在发挥作用，下一代益生菌抽动症已经出现了。从显微镜的发明到基因测序技术的发展，从无菌动物的产生到厌氧微生物基因操控技术的成熟，人类微生物组研究的每一次进步都伴随着技术的创新，新的研究方法正在悄然引领人类共生微生物组研究的下一次转变。 2023年，我国将在全球率先启动“未培养微生物的培养群”项目。虽然目前我们对人体内的共生微生物群落有了比较完整的了解，但仍有许多微生物因其高度特异的生长要求，难以在实验室条件下培养。该研究计划旨在通过开发新的培养技术和方法，对未培养的微生物进行分离、培养和功能表征。 方法。这些没文化的麦克风微生物可能含有代谢和独特的生物学特性，对人类健康以及疾病的出现和发展产生不可忽视的影响。有可能。未培养种群计划的实施，有望发现新的微生物种类和功能基因，进一步丰富和完善人类共生微生物图谱，为深入探索微生物与人体的相互作用提供更完整、准确的信息。随着基因编辑技术的不断进步，如何实现各类共生微生物的基因编辑正成为当前的研究课题。未来，人类微生物组可以被彻底修改和精确操纵，以改善人类健康。例如，可以对共生微生物的遗传成分进行工程改造，产生更多对人体有益的代谢产物，增加人体的抵抗力。e 疾病。与此同时，益生菌的基因编辑也大有可为。编辑益生菌的基因可以提高它们在人体中定殖和合成有益代谢物的能力，使它们能够更有效地发挥作用，并持续更长时间。此外，预计相关技术未来将为新型微生物疗法的开发开辟新途径，并在治疗免疫和代谢疾病等各种复杂疾病方面取得重要进展。在生命科学快速发展的时代，人工智能技术凭借其卓越的数据处理和分析能力，成为推动该领域进步的关键力量。人类微生物组研究每天都会产生大量数据。人工智能技术就像一位超级侦探，能够在复杂的数据中找到微生物组与人类健康和疾病之间的潜在联系和独特模式。通过建立交流通过建立预测模型，人工智能可以根据微生物组的特征、结构和代谢特征主动预测疾病的发病风险、发病机制和治疗反应，为制定个性化医疗计划提供坚实的基础。不仅如此，AI算法还可以从微生物基因中提取未知的功能成分，识别潜在的微生物代谢途径及其产物，为研究人员设计新的微生物疗法和药物提供思路，并加速基础治疗。将实验室的研究成果转化为临床环境。 （作者为中国科学院分子与细胞科学卓越中心研究员）
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